ปราจีนบุรีในสมัยก่อนอยุธยาเริ่มตั้งแต่การตั้งถิ่นฐานของกลุ่มคนในสมัยก่อนประวัติศาสตร์ตอนปลาย แล้วพัฒนามาเป็นกลุ่มบ้านเมืองในสมัยประวัติศาสตร์ จนเข้าสู่สมัยสุโขทัย ซึ่งไม่ปรากฏหลักฐานทางเอกสาร แต่ได้พบเครื่องถ้วยจีนที่มีอายุตรงกับสมัยราชวงศ์ซ้อง จึงเชื่อว่า ในสมัยสุโขทัย บริเวณพื้นที่ในเขตจังหวัดปราจีนบุรียังคงมีผู้คนบางส่วนอาศัยอยู่สืบเนื่องกันมา

ในเขตจังหวัดปราจีนบุรีปรากฏการตั้งถิ่นฐานของชุมชนสมัยโบราณเมื่อประมาณ 2,000-2,500 ปี มาแล้ว ซึ่งตรงกับสมัยก่อนประวัติศาสตร์ตอนปลายถึงสมัยก่อนประวัติศาสตร์ (Proto-history) ที่แหล่งโบราณคดีบ้านกระทุ่มแพ้ว ตำบลกระทุ่มแพ้ว อำเภอบ้านสร้าง บ้านหนองอ้อ ตำบลดงพระราม อำเภอเมืองปราจีนบุรี และบ้านดงชัยมัน ตำบลประจันตคาม อำเภอประจันตคาม

โบราณคดีที่พบ ได้แก่ ลูกปัดแก้วแบบอินโด-แปซิฟิกสีต่าง ๆ ลูกปัดหินคาร์เนเลียน หินอะเกต หินควอตซ์ และเครื่องมือเหล็ก ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการติดต่อสัมพันธ์กับชุมชนโบราณใกล้เคียงและอินเดีย โดยเฉพาะที่บ้านดงชัยมันได้พบชิ้นส่วนกลองมโหระทึกซึ่งเป็นโบราณวัตถุในวัฒนธรรมดองซอน เกี่ยวข้องกับพิธีกรรมซึ่งพบทางตอนใต้ของจีนและในภูมิภาคเอเชียตะวันออกเฉียงใต้รวมทั้งประเทศไทย

บริเวณที่ตั้งเมืองโบราณศรีมโหสถ ตำบลโคกปีบ อำเภอศรีมโหสถ สันนิษฐานว่าน่าจะเป็นชุมชนมาก่อนพุทธศตวรรษที่ 11 ในชุมชนบริเวณดังกล่าวรวมตัวกันเป็นกลุ่มเกษตรกรเป็นกลุ่มหมู่บ้านเกษตรกรรม มีการติดต่อค้าขายแลกเปลี่ยนกับวัฒนธรรมภายนอก แต่ยังไม่มีการสร้างเมืองที่มีคันดิน คูน้ำล้อมรอบชุมชน ในระยะนี้อาจมีความสัมพันธ์กับอาณาจักรฟูนัน และมีการแลกเปลี่ยนค้าขายกับนักเดินเรือจากต่างประเทศ หลักฐานที่พบแสดงอิทธิพลวัฒนธรรมฟูนันและอิทธิพลวัฒนธรรมอินเดียแบบอมราวดี หลักฐานสำคัญที่พบ ได้แก่ ภาพสลักนูนต่ำและประติมากรรมบางชิ้น ที่พบในบริเวณนี้คือภาพมกรหรือเหราบางตัวที่ขอบโบราณสถานสระแก้ว มีลักษณะคล้ายมกรในศิลปะอินเดียแบบคุปตะ ส่วนประติมากรรม ได้แก่ พระพุทธรูปที่พบในบ่อน้ำหน้าอาคารรอยพระบาทคู่ และจากการค้นพบเครื่องมือหินขัด ทำให้พออนุมานได้ว่าชุมชนดังกล่าวน่าจะมีความสัมพันธ์กับชุมชนก่อนประวัติศาสตร์ที่พบตามแนวชายฝั่งทะเลเดิมบริเวณลุ่มน้ำบางปะกงแถบจังหวัดชลบุรี ซึ่งเริ่มมีถิ่นฐานเมื่อประมาณ 5,000-1,400 ปี มาแล้ว

สรุปได้ว่า การตั้งถิ่นฐานของมนุษย์เริ่มแรกในเขตจังหวัดปราจีนบุรีเป็นสังคมสมัยก่อนประวัติศาสตร์ตอนปลายที่มีเทคโนโลยีค่อนข้างสูงในการดำรงชีวิต คือ รู้จักใช้เครื่องมือเหล็กและรู้จักใช้วิธีกักเก็บน้ำ ต่อมาสภาพสังคมและเศรษฐกิจมีความสลับซับซ้อนมากขึ้นจนเข้าสู่พุทธศตวรรษที่ 6-10 ได้รับวัฒนธรรมภายนอกและเข้าสู่สมัยประวัติศาสตร์ พัฒนาเป็นชุมชนหรือเมืองที่รู้จักกันในชื่อว่า กลุ่มวัฒนธรรมทวารวดี มีอายุในช่วงพุทธศตวรรษที่ 12-19

การเกิดบ้านเมืองในสมัยประวัติศาสตร์ระหว่างพุทธศตวรรษที่ 12-19 แบ่งจังหวัดปราจีนบุรีออกเป็น 2 ช่วง คือ ช่วงแรกมีความเจริญรุ่งเรืองและพัฒนาการเป็นบ้านเมืองร่วมสมัยกับกลุ่มบ้านเมืองทวารวดีในบริเวณภาคกลางของประเทศ มีอายุระหว่างพุทธศตวรรษที่ 12-16 และช่วงที่ 2 เป็นการอยู่สืบเนื่องต่อจากช่วงแรก แต่สภาพสังคม การเมือง การปกครองได้เปลี่ยนแปลงไปจากเดิม เชื่อว่าช่วงเวลาดังกล่าวนี้ได้รับวัฒนธรรมเขมรโบราณเข้ามา มีการผสมผสานกับวัฒนธรรมทวารวดีที่เคยรุ่งเรืองมาก่อน

สมัยอยุธยา

ในสมัยอยุธยาปรากฏชื่อเมืองปราจีนบุรีเป็นครั้งแรก คำว่า "ปราจีนบุรี" เป็นคำสมาส เกิดจากคำว่า "ปราจีน" กับคำว่า "บุรี" คำว่า "ปราจีน" หรือ "ปราจิณ" หมายความว่า ทิศตะวันออก ส่วนคำว่า "บุรี" หมายความว่า "เมือง" รวมแล้วคำว่า "ปราจีนบุรี" หมายถึงเมืองตะวันออก การเขียนชื่อเมืองปราจีนบุรีแตกต่างกันไป เช่น ปราจินบุรี ปราจิณบุรี และปาจีนบุรี แต่ความหมายน่าจะหมายถึงเมืองทางตะวันออกของราชอาณาจักรไทย

ปราจีนบุรีในฐานะหัวเมืองชั้นในด้านทิศตะวันออก สันนิษฐานว่า ในสมัยอยุธยาตอนต้นก่อนการปฏิรูปการปกครองในรัชสมัยสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ (พ.ศ. 1991-2031) เมืองปราจีนมีฐานะเป็นเมืองเล็ก ๆ ที่อยู่ใกล้ราชธานีคือกรุงศรีอยุธยา โดยทางกรุงศรีอยุธยาจะส่งขุนนางมาปกครองโดยให้ขึ้นตรงต่อเมืองหลวง และหลังจากการปฏิรูปการปกครองในรัชสมัยสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถแล้ว การปกครองหัวเมืองก็เปลี่ยนไปจากเดิม คือ สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้แบ่งเป็นหัวเมืองชั้นใน หัวเมืองชั้นนอก และหัวเมืองประเทศราช และแบ่งหัวเมืองออกเป็นชั้น เอก โท ตรี และจัตวา ทรงลดฐานะหัวเมืองชั้นในคือเมืองลูกหลวงและเมืองหลานหลวงลงมาเป็นเมืองจัตวาภายใต้การปกครองของราชธานี โดยทางราชธานีจะส่งขุนนางมาปกครองและขึ้นตรงต่อเมืองหลวง และขุนนางที่ปกครองหัวเมืองชั้นในเรียกว่า "ผู้รั้ง" เขตที่จัดเป็นหัวเมืองชั้นในมีอาณาบริเวณดังนี้ ทิศเหนือจดเมืองชัยนาท ทิศตะวันออกจดเมืองปราจีน ทิศตะวันตกจดสุพรรณบุรี ทิศใต้จดเมืองกุยบุรี เมืองปราจีนบุรีหลังการปฏิรูปในสมัยสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ จึงเป็นหัวเมืองจัตวาขึ้นกับราชธานี ตำแหน่งเจ้าเมืองหรือผู้รั้งมีบรรดาศักดิ์และราชทินนามที่ออกพระอุไทยธานี

จากลักษณะทำเลที่ตั้งของเมืองปราจีน เป็นเมืองที่ตั้งอยู่ใกล้กับประเทศกัมพูชา เรื่องราวที่เกี่ยวข้องกับจังหวัดปราจีนบุรีในสมัยอยุธยาจึงเป็นเหตุการณ์ที่เกี่ยวกับสงครามระหว่างสองราชอาณาจักร โดยฝ่ายกัมพูชามักจะเป็นต้นเหตุซึ่งอาจเนื่องมาจากกัมพูชาเห็นว่ากรุงศรีอยุธยาเป็นราชอาณาจักรใหม่จึงไม่ยอมรับอำนาจมากนัก ต่อมาเมื่อกรุงศรีอยุธยามีความเป็นปึกแผ่นมั่นคงและขณะเดียวกันราชอาณาจักกัมพูชากลับเสื่อมโทรมภายในมากขึ้น กัมพูชาจึงยอมรับราชอาณาจักรอยุธยาในฐานเจ้าประเทศราช กษัตริย์ กัมพูชาต้องมาพึ่งพระบรมโพธิสมภารหลายครั้ง

แต่อย่างไรก็ดี เมื่อกรุงศรีอยุธยามีศึกติดพันกับพม่าหรือมีความอ่อนแอภายใน กัมพูชาก็ถือโอกาสมากวาดต้อนผู้คนตามแนวชายแดนของราชอาณาจักรอยุธยาอย่างเมืองปราจีน สมเด็จพระนเรศวรมหาราชจึงทรงยกทัพไปตีกัมพูชาโดยใช้เส้นทางบก โดยยกทัพหลวงออกจากกรุงศรีอยุธยามาทางตะวันออก ผ่านพิหานแดง (วิหารแดง), บ้านนา, เมืองนครนายก, ด่านกบแจะ (ประจันตคาม), ด่านหนุมาน (กบินทร์บุรี), ด่านพระปรง (อำเภอแมืองสระแก้ว), ช่องตะโก ด่านพระจารึกหรือพระจฤต (อรัญประเทศ-ตาพระยา), ตำบลทำนบ อยู่ระหว่างเมืองอรัญประเทศกับเมืองพระตะบอง ตำบลเพนียด เมืองพระตะบอง เมืองโพธิสัตว์ และเมืองละแวก

สมัยธนบุรี

ในสมัยธนบุรีได้กล่าวถึงเมืองปราจีนเพียงว่าเป็นเมืองที่อยู่ในเส้นทางเดินทัพของสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชที่ยกทัพจากกรุงศรีอยุธยาไปยังเมืองจันทบุรี กล่าวคือเมื่อ พ.ศ. 2309 ขณะที่กองทัพพม่าล้อมกรุงศรีอยุธยาอยู่นั้น สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชเมื่อครั้งเป็นพระยากำแพงเพชรทรงเล็งเห็นว่ากรุงศรีอยุธยาจะเป็นอันตราย จึงรวบรวมทหารไทย จีน ประมาณ 1,000 คนเศษ พร้อมด้วยอาวุธออกไปตั้ง ณ วัดพิชัย พอฝนตกพระยากำแพงเพชรจึงนำกองทัพฝ่ากองทัพพม่าออกมาจากวัดพิชัย เดินทัพต่อไป โดยมีจุดหมายอยู่ที่เมืองจันทบุรี โดยเมืองปราจีนบุรีอยู่ในเส้นทางเดินทัพ ซึ่งตามพระราชพงศาวดารกรุงธนบุรี ฉบับจันทนุมาศ (เจิม) ได้กล่าวไว้ว่า …เมื่อวันพุธขึ้นแปดค่ำ เดือนยี่ ยกกองทัพมาประทับที่ตำบลหนองไม้ซุง ตามทางหลวงนครนายก ประทับรอนแรม 2 วันถึงบ้านนาเริ่ง ออกจากบ้านนาเริ่งวันหนึ่งถึงเมืองปราจีน ข้ามด่านกบและหยุดพักพลหุงอาหาร ณ ฟากตะวันออกแล้วยกข้ามไปจนถึงบ่าย 5 โมง…

สมัยรัตนโกสินทร์

ในสมัยรัตนโกสินทร์ตอนต้น เมืองปราจีนยังคงเป็นเมืองผ่านของเส้นทางเดินทัพระหว่างไทยกับกัมพูชา มีผู้คนอยู่อาศัยมากขึ้นในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 3) ได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ตั้งเมืองขึ้นหลายเมือง เช่น เมืองกบินทร์บุรี เมืองอรัญประเทศ เมืองวัฒนานคร เป็นต้น ทั้งยังทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ขุดคลองบางขนากขึ้น ส่งผลให้การติดต่อระหว่างเมืองปราจีนบุรีกับพระนครสะดวกรวดเร็วขึ้น

ต่อมาในปลายรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 4) ได้มีพระราชดำริที่จะสร้างป้อมเมืองปราจีน แต่ได้ลงมือสร้างและแล้วเสร็จในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 5)

ในรัชสมัยของพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว เมืองปราจีนเริ่มมีความสำคัญมากขึ้นตามลำดับ เพราะมีการค้นพบแหล่งทองคำที่เมืองกบินทร์บุรี มีการทำเหมืองทองคำ ต่อมาเมื่อปฏิรูปการปกครองจากระบบกินเมืองเป็นระบบเทศาภิบาล ได้ใช้เมืองปราจีนเป็นที่ว่าการมณฑลปราจีน ส่งผลให้เมืองปราจีนกลายเป็นศูนย์กลางความเจริญในภูมิภาคตะวันออก ครั้นเมื่อได้ย้ายที่ว่าการมณฑลปราจีนไปอยู่ที่เมืองฉะเชิงเทรา ทำให้เมืองปราจีนลดความสำคัญลง ประกอบกับเส้นทางคมนาคมเปลี่ยนไป คือมีการตัดเส้นทางรถไฟจากรุงเทพฯ ถึงเมืองฉะเชิงเทรา มีคนจีนไปสร้างหลักแหล่งในฉะเชิงเทรามากขึ้น มีโรงงานน้ำตาล โรงสีข้าว อันส่งผลให้เมืองฉะเชิงเทรากลายเป็นศูนย์กลางความเจริญแทนเมืองปราจีนบุรี

หลังจากการเปลี่ยนแปลงการปกครองเมื่อ พ.ศ. 2475 ได้มีพระราชบัญญัติว่าด้วยการบริหารแห่งราชอาณาจักรไทย พ.ศ. 2476 ให้มีตำแหน่งข้าหลวงประจำจังหวัดแบบผู้ว่าราชการจังหวัด คณะกรมการจังหวัด และสภาจังหวัด ส่งผลให้มณฑลเทศาภิบาลปราจีนบุรีถูกยกเลิกไป เมืองปราจีนบุรีมีฐานะเป็นจังหวัดปราจีนบุรี

ต่อมาเมื่อ พ.ศ. 2485 รัฐบาลได้ออกพระราชบัญญัติยุบและรวมการปกครองบางจังหวัด พ.ศ. 2485 ให้ยุบและรวมการปกครองจังหวัดสมุทรปราการ จังหวัดนครนายก จังหวัดสมุทรสาคร และจังหวัดนนทบุรี โดยในส่วนของจังหวัดนครนายกนั้นให้รวมท้องที่ของจังหวัดที่ยุบเข้าไว้ในการปกครองของจังหวัดปราจีนบุรี (ยกเว้นอำเภอบ้านนา ให้รวมเข้าไว้ในการปกครองของจังหวัดสระบุรี) จึงส่งผลให้จังหวัดปราจีนบุรีมีท้องที่กว้างขวางเพิ่มมากขึ้นเกินกำลังจังหวัดจะรับผิดชอบ กระทรวงมหาดไทยจึงได้เสนอร่างหลักการพระราชบัญญัติสถาปนาจังหวัดนครนายก พ.ศ. 2489 โดยได้สอบถามหน่วยราชการประจำจังหวัดปราจีนบุรีและจังหวัดสระบุรี และในที่สุดรัฐบาลได้ออกพระราชบัญญัติจัดตั้งจังหวัดสมุทรปราการ จังหวัดนนทบุรี จังหวัดสมุทรสาคร และจังหวัดนครนายก พ.ศ. 2489

ต่อมา พ.ศ. 2536 ได้มีการแบ่งเขตพื้นที่การปกครองจังหวัดปราจีนบุรี โดยแยกพื้นที่อำเภอบางอำเภอทางด้านตะวันออกไปอยู่ในเขตการปกครองของจังหวัดสระแก้ว ซึ่งตั้งขึ้นใหม่ตามพระราชบัญญัติตั้งจังหวัดสระแก้ว พ.ศ. 2536